肺癌期驱动基因阳性NSCLC的治疗

肺癌Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的治疗 [标签:url] [标签:科室] 摘要：确诊ALK前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊ALK阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗。由于克唑替尼价格昂贵，故在ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗上，仍然保留含铂双药化疗为基本策略之一。 一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。EGFR突变预测EGFR-TKI 地位奠定后，多个研究以及meta分析证实在EGFR突变患者中，EGFR-TKI治疗化疗失败后的患者中位PFS与一线治疗相似，故对因各种原因未能明确基因类型而接受了化疗的患者，进展后再次活检明确诊断为EGFR突变，推荐接受EGFR-TKI治疗。 部分在确诊EGFR突变前接受化疗的患者明确EGFR突变后，除了推荐接受EGFR-TKI治疗外，也可选择继续化疗至疾病进展或不能耐受后换用厄洛替尼、吉非替尼或埃克替尼。非鳞癌EGFR突变患者因各种原因在接受EGFR-TKI治疗前接受了化疗时，可以考虑联合贝伐珠单抗。 为了能在EGFR-TKI治疗的基础上进一步为患者带来获益，已进行了大量的联合治疗模式的探索，包括在EGFR-TKI治疗的基础上联合化疗或者贝伐珠单抗。 EGFR-TKI联合化疗模式包括了化疗联合交替或者同步每日EGFR-TKI：Ⅲ期随机对照研究FASTACT-2研究中对比化疗联合交替厄洛替尼和单纯化疗一线治疗晚期NSCLC，在EGFR突变患者中显示联合治疗组中位PFS和OS均显著优于单纯化疗，联合治疗组的中位PFS和OS也较单药EGFR-TKI历史数据有提高。 贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼治疗伴有EGFR突变的晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期随机对照研究CTONG1509正在进行中。 耐药 对于EGFR-TKI耐药的患者，化疗目前仍为经典治疗选择。 在化疗的基础上继续使用EGFR-TKI是否能为进一步使患者获益尚有争议，IMPRESS研究在EGFR突变患者一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的 ，全组患者PFS并无显著差异。 随着检测技术的提高，EGFR-TKI耐药后再活检基因分析提示T790M突变占耐药原因的主导地位，比例达到50%甚至更高。 三代EGFR-TKI已有针对T790M突变阳性的临床研究的药物包括AZD9291，AZD9291(Osimertinib)已经被FDA批准用于EGFR-TKI耐药后T790M突变患者。AZD9291针对T790M突变阳性的Ⅲ期临床研究正在进行中(AURA3，NCT02151981；FLAURA，NCT02296125)。 其他的耐药原因还包括EGFR扩展、MET扩增、HER2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变以及SCLC转换等原因，目前针对BRAF、PIK3CA、HER2、MET等多个靶点都有相应的临床试验在进行中。 免疫 另外免疫治疗也获得了可喜的进展，CheckMate017和CheckMate057分别在晚期肺鳞癌及非鳞癌中证实了Nivolumab相对于化疗显著延长了患者的总生存。 基于此两项研究，2015年FDA批准Nivolumab用于晚期NSCLC二线治疗。 另一个免疫检查点抑制剂Pembrolizumab也在KEYNOTE-010研究中取得较好的结果，同年被FDA批准用于PD-L1表达阳性的晚期(转移性)NSCLC的二线治疗。但免疫治疗在驱动基因阳性患者中的 仍有待确定。 目前第二和第三代靶向药物以及免疫治疗药物仍未在中国上市，但对EGFR-TKI耐药后患者鼓励再次活检检测耐药基因，根据检测结果参加相应的临床研究，也期待这些药物能早日在中国获批、为患者带来福音。 ALK阳性非小细胞肺癌的治疗 ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物是克唑替尼。PROFILE1014研究证实一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗，中位PFS分别为10.9月和7.0月(P<0.001)，ORR显著提高，分别为74%和45%(P<0.001)。 针对ALK阳性亚裔人群的克唑替尼对比化疗一线治疗的PROFILE1029研究也达到了主要研究终点，表明在亚裔人群一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗(NCT01639001)。 确诊ALK前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊ALK阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗。由于克唑替尼价格昂贵，故在ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗上，仍然保留含铂双药化疗为基本策略之一。 治疗进展 克唑替尼治疗出现疾病进展，可参考EGFR-TKI临床失败模式进行临床进展分类。NCCN指南推荐根据患者症状，转移部位，单发/多发病灶决定克唑替尼耐药后的治疗。 对于克唑替尼治疗后出现局部进展或缓慢进展后，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗。 对于克唑替尼治疗后出现快速进展，根据患者评分进行一线化疗。PROFILE1014研究中，ALK阳性非鳞NSCLC培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗中位PFS为7月，ORR为45%。回顾性研究表明培美曲塞/铂类化疗方案相比其他化疗方案在ALK阳性患者中 更优[40，41]。 目前其他ALK抑制剂包括Ceritinib和Alectinib，已被FDA批准用于晚期ALK阳性NSCLC克唑替尼耐药后的治疗。 Ceritinib的ASCEND-1研究中，入组了部分经克唑替尼治疗失败的ALK阳性晚期NSCLC患者，其中ORR和PFS分别为56%和7.0月。 靶向新药在美国及欧盟获批适应症 2016年3月11日美国FDA扩展了克唑替尼的适应证，批准克唑替尼用于ROS1阳性转移性NSCLC的治疗。