在非小细胞肺癌患者中ALK抑制剂极具治疗前景

在非小细胞肺癌患者中 ALK 抑制剂极具治疗前景 [标签:url] [标签:科室] 摘要：随着 形成的分子靶点的确定，以及确定了在特定人群中能起到抑制 生长的药物，在 治疗发展方面产生了新的期望。 在2007年，研究者在非小细胞肺癌患者中确定了EML4-ALK融合蛋白的存在。ALK基因的重排会导致信号重构，触发特性的变化。至今为止，FDA批准了两个药物用于ALK重排的非小细胞肺癌患者，它们是克唑替尼和色瑞替尼。 ALK抑制剂针对各自不同治疗靶点的治 力各不相同，对耐药性的耐受能力也各不相同。此外，不同制剂在CNS的活性也不同。克唑替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向针对ALK、MET和ROS1。该药物治疗的客观反应率为61%，治疗所带来的中位无进展生存期为9.7月。 在ALK阳性的非小细胞肺癌患者中，作为二线治疗方案，克唑替尼的治疗活性和化疗相似。虽然对治疗存在例外的治疗反应，但是由于第二靶位的出现或旁路的激活，所有的患者都对治疗出现抵抗，也出现了病情的进展。 有数个第二代的ALK抑制剂能够克服对克唑替尼治疗抵抗的不足，如色瑞替尼和alectinib。色瑞替尼是一种针对ALK的小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂，在既往接受过克唑替尼治疗之后病情仍出现进展的患者中，客观缓解率可达56%。 Alectinib是一种高度选择性的ALK抑制剂，在既往从未接受过ALK抑制剂治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者中，在接受Alectinib治疗后所达到的客观缓解率达94%。 在《柳叶刀 学》杂志上，ShirishGadgeel和其同事发表了一个1/2期研究第一部分的结果，该研究所纳入的受试者为对crizotinib耐药的ALK重排的非小细胞肺癌患者，这些患者都接受alectinib治疗。 在所纳入的44例受试者中，有24例（55%）对治疗存在客观反应，但是由于随访时间有限，另有9例（20%）受试者对治疗的反应情况尚未确定。 这些数据证实了在ALK重排的非小细胞肺癌患者中alectinib的治疗活性，并且提示了第二代ALK抑制剂或许能克服 对crizotinib的某些形式的抵抗。 在接受crizotinib治疗的ALK重排的非小细胞肺癌患者中，中枢神经系统是常见的 出现进展的部位，研究结果提示能够穿透到中枢神经系统的药物有限。在接受ceritinib治疗的患者中，有64例患者存在中枢神经系统转移，其无进展生存期为6.9月。 Gadgeel和其同事评估了21例存在中枢神经系统转移的患者，其中11例（53%）对治疗存在反应。有9例患者在入组时中枢神经系统的病变是可评估的，这些患者中的5例（56%）对治疗存在部分缓解。此外，有5例在入组时就存在中枢神经系统转移的患者存在脑脊液和血浆双份标本，alectinib在脑脊液中的浓度是可以评估的。这些早期结果提示一些第二代ALK抑制剂在中枢神经系统仍然具有活性，但是所存在的问题是没有接受过治疗的脑转移并且可进行评估的患者的数量很小。 接受crizotinib的大部分患者生活质量都很好。当过渡到第二代ALK抑制剂时，患者仍然可以保存其原有的生活质量，但是随着ALK抑制剂有效性的增加，毒性反应也会随之增加。 在ceritinib的剂量为750mg时，62%的患者需要减量治疗，另有6%的患者由于不良反应事件的存在而终止治疗。 治疗所带来的毒性反应广为引人关注，主要是持续存在的1级或2级毒性反应会导致治疗减量，甚至是终止治疗，从而会影响临床研究的有效性。 在既往没有接受过ALK抑制剂治疗但接受alectinib治疗的患者中，37%存在3级不良反应事件，Gadgeel和其同事所进行的研究中也有36%（17例）的受试者存在3级或4级不良反应事件。由于不良反应事件的存在，有12例患者（26%）需要减量或终止治疗。 在这一小样本研究中，患者对alcetinib治疗的耐受性要优于ceritinib，但是还需要大样本的队列研究来证实这一结论。在对crizotinib抵抗的ALK重排非小细胞肺癌患者中，alectinib具有明确的治疗活性，但是仍需要证据来支持将这一制剂加入患者的治疗方案中。 虽然在获批用于ALK重排的非小细胞肺癌治疗的药物中，具有出人意料的治疗作用，但是患者并未得到治愈，并且最终还是会出现对药物的抵抗。在药物研发的新模式中，需要将药物的治疗活性、患者对治疗的耐受性、序列和潜在联合治疗整合在一起考虑。 比如，在转移性肾细胞癌患者中，比较了酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和帕唑帕尼的 。在非劣效性研究中，这些药物具有相似的 ，帕唑帕尼带来的不良反应事件较少。在一项新的交叉研究中，患者被随机分为两组，一组先接受帕唑帕尼治疗继之以舒尼替尼治疗，另一组则先接受舒尼替尼治疗继之以帕唑帕尼治疗，研究的主要终点事件为是患者的一般状况，从患者的生活质量和不良反应事件来看，帕唑帕尼的评价更佳。 研究设计也需要评估中枢神经系统中治疗的有效性，在治疗中枢神经系统转移上需要评价治疗的异质性和对治疗反应评估。最终，患者和医生都需要确定这些药物的价值，研究者需要确定药物治疗的最佳时机、治疗顺序和可能的联合治疗方案。 （实习编辑：庄智伟）