小细胞肺癌内科治疗进展

小细胞肺癌内科治疗进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要： 免疫靶向治疗是目前的研究热点，美国《科学》杂志公布的2013年十大科学突破之首。 针对CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检测点的抗体获得了较好的效果。通过免疫治疗来诱导或强化免疫应答可能是SCLC一种新的治疗手段。 目前，小细胞肺癌(SCLC)的主要治疗手段仍以化疗、放疗为主，虽然在SCLC的靶点和发病机制等领域的研究仍面临很大挑战，但研究者们仍没有放弃对SCLC的深入研究，目前的研究热点包括：化疗新药、靶向治疗、免疫治疗、全基因组测序研究等。 一、小细胞肺癌的化疗进展 （一）如何让老药焕发新生机？ 拓扑异构酶抑制剂是SCLC化疗药物的主力军，Topo-Ⅱ抑制剂依托泊苷是SCLC的经典化疗方案。除此之外，Topo-Ⅰ抑制剂伊立替康目前被推荐用于广泛期（ES）SCLC的一线治疗，拓扑替康被推荐用于SCLC的二线治疗。对于局限期（LS）SCLC来说，目前可选择的药物仅有顺铂联合依托泊苷（EP）方案，伊立替康是否能改善LS-SCLC的生存呢？ JCOG0202研究是一项EP联合同步加速超分割胸部放疗后EP对比伊立替康联合顺铂（IP）方案治疗局限期SCLC的随机Ⅲ期研究，EP组和IP组的总生存期（OS）分别为3.2年和2.8年（P=0.70）；无进展生存期（PFS）分别为1.1年和1.0年（P=0.74）。结论认为，IP方案治疗局限期SCLC没有明显获益，4周期EP联合AHTRT仍是局限期SCLC的标准一线治疗选择。该研究除了研究人群为LS-SCLC外，其余入组条件和用药方案与JCOG9511完全一致，但结果却不相同，如果该研究采用IP联合同步放疗后再给予IP巩固治疗的模式，是否会有不同结果？此外，伊立替康的用量是否足够？如果加大剂量患者能否耐受？按照TNM分期方法将局限期更细化的分期是否会有意义？这些问题都值得考虑并进一步研究。 基于日本JCOG的临床试验的结果以及两项Meta分析显示伊立替康可改善总生存，所以IP被用于ES-SCLC的一线治疗，但西方国家开展的两项试验却未能证实IP方案明显改善患者的生存，所以IP方案是否可用于ES-SCLC一线治疗仍存争议。日本的JCOG9511研究结果能否在亚裔人群中重现呢？韩国一项IP对比EP治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究探讨在韩国人群IP方案是否由于EP方案，但遗憾的是，研究结论认为，对于韩国ES-SCLC患者，IP组的OS、PFS并不优于EP。为什么诸多IP方案的Ⅲ期研究中使用的药物相同，但结果却不同呢？ 重新梳理这些研究我们发现，虽然用药相同，但药物剂量和给药方式却存在很大差异；另外，JCOG9511虽然和SWOGS0124的给药方案相同，但JCOG9511由于中期分析为阳性结果，所以研究提前终止，样本量少，可能影响了研究结果准确性，高估了IP的有效性。此外，种族间的 异质性，基因多态性或药物基因组差异可能也是导致结果不同的原因。目前开展的IP方案治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究中，CPT-11的最大用量仅为65mg/m2，所以CPT-11用量较小可能也是没有获得阳性结果的原因。如果加大CPT-11的用量，患者是否可以耐受并获得更好的 也是我们需要进一步研究的问题。 目前我国CTONG正在开展一项不同剂量IP方案一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究（CTONG1402）。通过剂量递增（剂量爬坡）试验，探索IP方案中伊立替康的最大耐受剂量，为后续的多中心Ⅲ期临床研究中IP用药剂量提供依据，并初步观察IP方案的安全性和有效性，我们也期待该研究能解答我们的疑问，为临床提供更优的剂量选择。 （二）新型化疗药物是否能够改善SCLC生存？ 既往多项研究证实，氨柔比星可改善患者的生存；去年ASCO年会报道的中国的Ⅲ期研究也显示，对于既往未接受治疗的ES-SCLC患者，氨柔比星联合顺铂（AP）方案的OS不劣于EP方案。但2014年发表的日本的JCOG0509研究对比了AP方案和IP方案一线治疗ES-SCLC的 及不良反应，因为二次组间分析时AP对比IP组的OS风险比超过非劣效的边界1.31，因而由于无效而提前发表结果，AP方案较IP方案差，IP方案仍是日本ES-SCLC的标准治疗方案。但需要注意的是，IP组患者进展后有更多的患者接受了AP方案挽救治疗，这可能也影响了研究的结果。 由于顺铂有明显的剂量限制性毒性及治疗诱导性耐药等缺点，限制了其在临床长期应用。寻找能够替代顺铂的铂类药物也是研究者们的研究方向。洛铂是第三代铂类抗 药物，研究显示与顺铂没有交叉耐药性，毒性与卡铂类似。今年ASCO报道的一项我国学者开展的洛铂/依托泊苷（EL）方案与EP方案一线治疗ES-SCLC有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究结果显示，EL组和EP组的中位PFS分别为5.37个月和5.99个月，疾病控制率（DCR）分别为82.64%和83.78%，均无统计学差异。EL组的肾毒性、消化道毒性明显低于EP组。EL方案可作为中国ES-SCLC一线治疗可选择的方案之一，同时EL方案在SCLC中的 和安全性仍然需要通过更广大的人群包括老年患者、肾功能异常的人群进行验证。 （三）有限的药物选择前提下，如何提高SCLC化疗 ？ SCLC可选择的化疗药物屈指可数，如何最大化的发挥这些药物的作用获得更好的 也临床医生重点关注的问题。今年ASCO年会上报道的JCOG0605研究比较了顺铂+依托泊苷+伊立替康(PEI)与拓扑替康二线治疗敏感复发的SCLC的 ，研究结论认为PEI组的OS优于拓扑替康组，PEI组的PFS/ORR也显著长于拓扑替康组，但PEI组毒性反应也较多。总的来说，PEI可成为小细胞肺癌二线治疗新标准。PEI方案的设计值得借鉴，在增加药物种类的基础上降低剂量强度、增加剂量密度，获得了较好的 ，且可耐受，为未来研究方案设计提供了新的思路。 二、小细胞肺癌的靶向治疗进展 由于尚未找到SCLC的明确靶点，所以SCLC的靶向治疗仍然面临着严峻的挑战。目前已经完成的SCLC靶向治疗研究中大多数为Ⅰ、Ⅱ期临床研究，且由于前期研究结果不理想，所以开展的Ⅲ期研究非常有限。 抗血管生成药物曾被认为是较有前景的靶向药物。但今年ASCO年会上公布的一项贝伐珠单抗联合化疗治疗初治ES-SCLC随机Ⅱ-Ⅲ期研究：IFCT-0802研究却得到了令人失望的阴性结果。结论认为，虽然贝伐单抗组未观察到意外的安全毒性，但贝伐单抗联合化疗不能改善初治的ES-SCLC患者的生存期，血清VEGF-A、可溶性VEGFR-1/VEGFR-2水平也不是预测因子，基于此结果，终止了贝伐单抗的Ⅲ期试验。 凡德他尼为口服的多靶点小分子酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于 细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，也可以选择性抑制其他的酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶，是一种多通道 信号传导抑制剂。HOGLUN06-113研究是一项铂类+依托泊苷凡德他尼治疗初治ES-SCLC随机双盲Ⅱ期研究，该研究也认为，凡德他尼联合化疗不能改善初治ES-SCLC患者生存期，且联合化疗组毒性较化疗组增加，未经选择的ES-SCLC不推荐使用凡德他尼联合化疗。 Aflibercept是可溶性的血管内皮生长因子受体重组人融合蛋白，可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PIGF）结合，使其不能与细胞表面受体相互作用。在拓扑替康±阿柏西普治疗既往接受过铂类治疗的SCLC的Ⅱ期研究（S0802）中，共有189例患者入组。研究结论认为，阿柏西普的添加可以提高铂类抵抗性SCLC患者的3个月PFS，但同时增加了毒性。相比于拓扑替康单药，拓扑替康和阿柏西普的联合对OS无明显改善。有文献报道，阿柏西普与伊立替康联合可改善转移性结直肠癌的总生存，未来可开展该方案治疗SCLC的临床研究。 由以上研究可以看出，既往被认为最有希望的抗血管生成药物却让我们大失所望。而一些在早期临床研究中显示出一定的优势，目前一些细胞信号通路抑制剂和PARP抑制剂已经完成Ⅰ/Ⅱ期临床研究，但还缺乏更高级别的证据，目前正在开展大样本临床研究。 三、小细胞肺癌的免疫靶向治疗 免疫靶向治疗是目前的研究热点，美国《科学》杂志公布的2013年十大科学突破之首。针对CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检测点的抗体获得了较好的效果。通过免疫治疗来诱导或强化免疫应答可能是SCLC一种新的治疗手段。 Ipilimumab是活化的T细胞和抑制调节性T细胞表达的抗CTLA-4的全人源单克隆IgG1κ抗体，属一种新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂。其靶向作用于CTLA-4，可阻断CTLA4与B7结合，从而去除免疫抑制效应，并调动特异性抗 免疫反应。CA184-041研究采用紫杉醇/卡铂联合或不联合ipilimumab治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC或ES-SCLC患者，并评估了ipilimumab治疗肺癌的安全性与 。结果显示，ipilimumab组的irPFS明显高于对照组（P=0.03），且分阶段组显示出较好的临床活性。由此可见，ipilimumab是一种非常有前景的可提高SCLC生存的免疫靶向药物。目前正在进行ipilimumab联合/不联合化疗治疗SCLC的Ⅲ期临床研究（CA184-156），另外两项Ⅱ期临床研究ICE和STIMULI也正在进行中。 Nivolumab(BMS-936558)是人源性抗PD-1的IgG4单克隆抗体，MPDL-3280A也是抗PD-L1的单克隆抗体，这两种药物在NSCLC均具有较好前景，PD-1和PD-L1是否可以作为SCLC潜在的免疫治疗靶点也是值得思考的问题，也期待能开展相关药物治疗SCLC的临床研究。 由于抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体的免疫作用机制不同，联合免疫治疗是否可以获得更好的 ？Ipilimumab和nivolumab联合治疗黑色素瘤的Ⅰ期研究结果提示，联合治疗晚期黑色素瘤优于单药，且具有快速的、持久的、治疗性的反应。这种免疫靶向药物联合治疗的模式取得了良好 ，也为SCLC免疫靶向治疗开启了新的治疗模式视角，目前正在进行的一项Ⅰ/Ⅱ期研究就评价了单药nivolumab或nivolumab联合ipilimumab治疗4种晚期或转移实体瘤（SCLC、三阴乳腺癌、胃癌和胰腺癌）的安全性和有效性（NCT01928394）。希望随着对靶向 免疫反应的分子机制研究的不断深入，将会发掘更多的免疫治疗靶点从而研发相关的抗体类靶向药物，为SCLC治疗带来突破。 四、结语 目前，对SCLC现有的药物进行优化和治疗模式的探索、使老药焕发新的生机，是最具有现实意义的。同时，新型化疗药物的不断涌现，也给SCLC的治疗带来了新希望，氨柔比星和洛铂是非常有前景的药物。SCLC的靶向治疗虽然尚无突破，但通过全基因组测序研究阐明SCLC的可能靶点，实现针对驱动基因的SCLC靶向治疗是未来的研究方向。此外，免疫靶向治疗可能会给SCLC治疗带来新希望。相信随着转化研究的深入开展，将为SCLC的诊治指明方向，开启SCLC个体化诊疗的新时代。