小细胞肺癌化疗的现状及进展

小细胞肺癌化疗的现状及进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：洛铂是第三代铂类药物，抗瘤谱广，抗瘤活性与顺铂相当，且无交叉耐药性，毒性与卡铂类似。临床上由于部分患者对顺铂的胃肠道反应、骨髓抑制、肾毒性等毒副作用无法耐受，常易导致治疗失败。 目前在世界范围内，肺癌占所有癌症死亡的30%，是对人类健康危害最大的恶性 。小细胞肺癌（SCLC）恶性程度最高，占所有原发性肺癌的15%以上，其发病率也呈上升趋势。SCLC具有侵袭性高、倍增时间短、分裂指数高等生物学特性，临床上多表现为病情进展迅速，容易早期出现区域淋巴结甚至远处转移，预后差。 小细胞肺癌药物治疗现状 依托泊苷和铂类两药联合 美国退伍军人医院分期系统将小细胞肺癌（SCLC）分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）。不管是局限期还是广泛期，依托泊苷和铂类（顺铂/卡铂）两药联合化疗方案仍是SCLC的一线标准化疗方案，这一方案最早起源于1982～1985年美国东南癌症研究组的随机对照研究，30年来尚未有其他方案能替代其地位。在临床治疗中，常用卡铂替代顺铂以降低呕吐、神经毒性和肾毒性的风险，一项包含4个随机研究的荟萃分析通过比较SCLC一线治疗中EP方案（依托泊苷+顺铂）与EC（依托泊苷+卡铂）方案，证实两者 相似。 伊立替康 由于一项日本的Ⅲ期临床试验结果，伊立替康曾经成为研究者的焦点，该研究结果显示了在ES-SCLC患者中与EP方案相比IP方案（伊立替康+顺铂）表现出明显的生存获益。然而，随后美国2项大规模Ⅲ期临床试验却显示两者的有效率及总生存率没有显著性差异。上述研究结果的不同引发了对东西方人群对化疗药物的反应差异的关注与思考。伊立替康联合卡铂方案在SCLC治疗中同样受到重视。HermesA等通过一项随机对照的Ⅲ期临床试验发现与EC方案（卡铂+口服依托泊苷）组相比，IC方案（伊立替康+卡铂）组中位总生存数略有提高（8.5vs7.1个月，P=0.04）。因此IC方案成为ES-SCLC可选择方案之一。 随着第三代化疗药物及新型药物的出现，研究者不断在ES-SCLC患者治疗中探索许多其他方案，企图通过在标准的两药联合方案中加入第三种药物、运用剂量强化方案、维持治疗或交替使用无交叉耐药的化疗方案等策略来延长SCLC患者生存，但与标准方案相比，目前几乎都没有证据显示更多的获益。 托泊替康 尽管SCLC对化疗非常敏感，EP/EC方案的有效率高，但缓解期短，多数患者一线治疗后很快出现复发或进展，这与 细胞很快产生耐药有关。后续治疗药物包括紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨、异环磷酰胺、替莫唑胺等。在与众多方案比较的研究中，单药托泊替康在SCLC二线治疗中表现出更为好 ，目前唯一被美国FDA批准用于SCLC二线治疗的药物。我们初步研究二线治疗伊立替康的 更好些。 小细胞肺新型化疗药物治疗进展 托泊替康、伊立替康等化疗药物及适形放射治疗等的应用，均未显著改变SCLC治疗现状，SCLC的5年生存率仍＜5%，迫使我们开发新的药物，打破了目前SCLC治疗的窘态带来了希望。 洛铂 洛铂是第三代铂类药物，抗瘤谱广，抗瘤活性与顺铂相当，且无交叉耐药性，毒性与卡铂类似。临床上由于部分患者对顺铂的胃肠道反应、骨髓抑制、肾毒性等毒副作用无法耐受，常易导致治疗失败。因此国内外很多研究者将洛铂代替顺铂用于治疗SCLC。但目前尚无一致的试验结果证明其 及毒副作用较顺铂有显著改善，能否作为SCLC的一线药物仍需大规模研究进一步证实。 由我国14家研究中心参加的一项动态随机、平行对照、多中心临床研究（HNCA002）对比了EL方案（依托泊苷+洛铂）与EP方案（依托泊苷+顺铂）一线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性与安全性，研究表明，对于既往未接受治疗的ES-SCLC患者，EL的PFS不劣于EP，EL耐受性优于EP。 氨柔比星 氨柔比星是第三代合成蒽环类类似物，多项研究表明该药在复发或难治性小细胞肺癌的治疗具有良好的前景，3～4级毒性和中性粒细胞减少常见。2002年在日本已被批准应用于SCLC的治疗。中国的Ⅲ期研究显示对于既往未接受治疗的ES-SCLC患者，AP（氨柔比星+顺铂）方案的OS不劣于EP方案（依托泊苷+顺铂）。而在JCOG0509研究中AP（氨柔比星+顺铂）与IP（伊立替康+顺铂）两方案对比发现，AP较IP 差。因此，该方案仍是日本ES-SCLC的标准治疗方案，这可能由于氨柔比星作为IP方案失败后的挽救治疗的 成为IP组更加获益的原因。 吡铂 吡铂（picoplatin）是一种针对铂类药物耐药研发的新型铂类化合物，其神经毒性和肾毒性更小。EckardtJR等在77例顺铂治疗失败的SCLC患者中应用单药吡铂（150mg/m2，每3周重复1次）治疗，有效率及PFS等方面均获益，在可评价的72例患者中，部分缓解3例(4%)，稳定33例(43%)，进展36(47%)；中位PFS为9.1周，中位OS为26.9周，主要毒性反应为骨髓抑制。 在2010年ASCO年会上Ciuleanu报道的一项入组了401例SCLC患者的Ⅲ期随机临床研究（SPEAR），结果显示吡铂可延长耐药型复发SCLC患者的生存期，且耐受性良好。该研究进一步支持吡铂作为SCLC铂类治疗失败后的二线用药。 苯达莫司汀（Bendamustine） 苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，既往多单药或联合其他药物用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌等疾病的治疗。SchmittelA进行的Ⅱ期临床试验表明在一线化疗后复发患者中Bendamustine单药显示出29%的反应率和＞2个月的缓解期，中位PFS达4个月，中位生存期（mOS）达为7个月，证明该药二线治疗复发SCLC有一定的 。 2011年ASCO年会上公布的一项SCLC二线或三线治疗应用苯达莫司汀单药的开放的、多中心、Ⅱ期临床研究(n=28)结果显示，在可以评价 的19例患者中，其中7例部分缓解（PR），7例稳定（SD），5例进展（PD），中位疾病进展时间（TTP）为2.5个月，初步显示了单药苯达莫司汀二、三线治疗SCLC的 和良好的耐受性。 贝洛替康 贝洛替康是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。Jeong等在亚洲进行的一项Ⅱ期临床研究中，将贝洛替康单药（0.5mg/m2，第1～5天）用于治疗含伊立替康化疗初治失败的复发性SCLC患者。结果显示，ORR为22%，TTP为4.7个月，mOS达13.1个月，最常见的不良反应为3～4度中性粒细胞减少（93%）和血小板减少（48%），有1例死于治疗相关性肺炎。