CDK46抑制剂深刻改变全世界乳腺癌治疗策略

在工作中会见到各种各样的患者，她们或贫穷或富有，或年轻或年迈，她们每一个人都在寻求更有效的治疗方法“ ——Dennis J.Slamon“这是我个人的一小步，但却是全人类的一大步。” 1969年7月， 尼尔·阿姆斯特朗扶着登月舱的阶梯踏上了月球，说出了这句永垂青史的名言，这是属于全人类的一刻。2018年10月。时隔49年之后，讲述尼尔·阿姆斯特朗的真人传记故事的《登月第一人》电影在北美登陆。同一时间，作为10年来中国晚期乳腺癌重大突破性创新疗法——中国首个获批上市的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂爱博新 IBRANCE（哌柏西利， palbociclib）登陆中国。近日，CDK4/6抑制剂的研发者之一——加州大学洛杉矶分校（UCLA）的琼森综合癌症中心的Dennis J.Slamon教授介绍道：”CDK4/6在许多癌症中均过度活跃表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。”CDK4/6抑制剂与内分泌治疗具有协同作用，共同阻断ER通路的上游和下游组件，抑制肿瘤细胞增殖：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗较内分泌单药可获得更强和持久的细胞周期阻滞作用，诱导肿瘤细胞死亡和肿瘤缩小。“由于CDK4/6抑制剂的特异性，相比于传统放疗、化疗等方法而言，对于普通细胞的毒性更弱，不会产生脱发、恶心、胃肠道的反应等化疗常见副作用，可显著延长患者中位无进展生存时间。” 在谈及CDK4/6抑制剂治疗方案时，Dennis J.Slamon教授用三个字进行了概括：挫败感。“当年对于乳腺癌的治疗手段十分有限、单调，所有患者用同一种方法进行治疗，由于患者特异性的问题，导致有的患者治疗效果很好，但有的效果非常差。这样的局面给了我深深的挫败感，从而走上了研发之路。”然而，对于任何一个疾病来说，特异性治疗方法的研发从来都不是一件易事。其实早在20世界90年代初，CDK就被鉴定为细胞生长和分裂的关键调节因子。这之后的多年以来，细胞周期中的CDK信号通路被广泛研究，但却收效甚微。“因为之前研究的抑制剂对所有CDK都具有普遍性的抑制剂作用，无法单纯作用于某个特定的CDK，这使得它们对于普通细胞有很高的毒性。” Dennis J.Slamon教授。在体外细胞实验中发现它对雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌细胞异常敏感这一现象，从而又引起了关注。辉瑞开展了Ⅱ期临床试验。到这一阶段，哌柏西利的研发之路终于开始走上正轨。2013年4月，哌柏西利获得了FDA关于其治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定，2015年2月更是基于II期PALOMA-1研究获得的显著疗效，获批成为HR+HER2-晚期乳腺癌一线治疗靶向用药。至此，距离1995年哌柏西利的最初研发项目启动已过去整整20年。Dennis J.Slamon教授表示，“作为一名临床医生，我在工作中会见到各种各样的患者，她们或贫穷或富有，或年轻或年迈，但她们每一个人都在期待更有效的治疗。这才是真正触动我、激励我去探索乳腺癌治疗方法的原因。”幸运地是， CDK4/6抑制剂终于诞生。它的出现，深刻地改变了目前全世界乳腺癌治疗的策略，为那些渴求生命的乳腺癌患者更多生命选择。