三阴性乳腺癌有望获得靶向药治疗

三阴性乳腺癌有望获得靶向药治疗 [标签:url] [标签:科室] 摘要：当研究员分析对BET抑制剂产生耐药的三阴性乳腺癌细胞时，他们并没有发现可能引起耐药的显著的基因突变，也没有发现这些细胞有能力排出这些药物（癌细胞耐药的一种常见的策略）。 导读：该研究确定了治疗三阴性乳腺癌的第一种潜在靶向药物，并揭示了其耐药性机制。 考虑到癌症可能会从某些治疗中卷土重来，来自丹娜法伯癌症研究院的科学家不仅表示三阴性乳腺癌有望获得新药治疗，同时还揭示了这种癌症的耐药性原理。 该研究结果可能会为治疗三阴性乳腺癌提供一种更有远见的治疗方法，即利用药物组合联合抑制癌症和防止其对一线疗法耐药。研究作者称，通过这种双重的方式可以显著延长患者的生存期。 该研究的资深作者丹娜法伯的医学博士KorneliaPolyak说：“我们在实验室中发现BETBromo结构域抑制剂能够显著阻碍三阴性乳腺癌细胞的生长，与动物模型实验的结果一致。在这些研究结果的基础上，这些抑制剂将会在II期临床试验应用于三阴性乳腺癌(TNBC)患者，它们现在也正用于相关的I期临床试验。” 她继续补充说：“尽管有证据表明这些药物是有效的，但我们知道癌症通常会想方设法避开治疗以恢复生长。通过了解三阴性乳腺癌细胞对BET抑制剂产生耐药性的一系列步骤，我们可以尝试使用综合疗法来减缓或预防其耐药性。” 三阴性乳腺癌，以其细胞缺失三个关键受体而得名。据美国癌症协会表示，三阴性乳腺癌占据乳腺癌病例的15%～20%，通常情况下，其侵袭性很强，且预后比由雌性激素引起的乳腺癌差，尤其是在确诊后的头五年。 在新研究中，医学博士Ployak及其同事测试了不同类型的乳腺癌细胞对BET抑制剂的反应，包括三阴性乳腺癌细胞。这些抑制剂是通过去除一种叫BRD4的蛋白质及来自核染色质（构成染色体的纤维）的其他Bromo结构域蛋白起作用的。这些Bromo结构域蛋白是激活基因的细胞机制的一部分。BET抑制剂可以通过替代BRD4及其在核染色质上的同类蛋白质，从而导致基因的活跃度降低。 当研究者测试不同类型的乳腺癌细胞对此类抑制剂的反应时，比较好的结果出现在三阴性乳腺癌细胞上，即最大限度地抑制了细胞生长。该研究团队在不同类型的乳腺癌细胞的动物模型中重复了该实验，取得了相同的实验结果。 医学博士Polyak说：“我们把这些实验结果报告给正在资助BET抑制剂临床试验的制药公司，这些公司同意扩大试点至包含三阴性乳腺癌患者。I期临床试验正在进行中。如果这些药物在II期和III期临床试验中证实有效，那么它们将会成为有效治疗三阴性乳腺癌的第一个靶向疗法。” 研究者试图了解三阴性乳腺癌是如何对BET抑制剂产生耐药性的。“了解耐药机制不仅能帮助我们挖掘更好的疗法，而且还能告诉我们很多关于Bromo结构域蛋白是如何在这种及其他类型的癌症上产生作用的信息。”Polyak解释说。 当研究员分析对BET抑制剂产生耐药的三阴性乳腺癌细胞时，他们并没有发现可能引起耐药的显著的基因突变，也没有发现这些细胞有能力排出这些药物（癌细胞耐药的一种常见的策略）。 相反，他们发现这些细胞为了自身的生长仍然依赖BRD4蛋白，但该蛋白的另一部分依附于核染色质。不仅如此，一种叫MED1的蛋白允许BRD4紧密结合，由于接触磷酸基团和氧气，BRD4被严重磷酸化。而磷酰基的出现是由于蛋白磷酸酶PP2A的活性下降。 Polyak称，这些异常行为—MED1的重要角色、BRD4的过磷酸化及蛋白磷酸酶PP2A的活性下降，都是未来治疗的潜在靶点。